Der schlimmste Unfall in der Geschichte des Tunnels ereignet sich am 24. Oktober 2001. Zwei Lastwagen krachen frontal ineinander. Elf Menschen sterben in der Feuerhölle. Der Gotthardtunnel bleibt danach zwei Monate gesperrt. 

Am 31. Mai 2006 stirbt ein deutsches Ehepaar nach einem Felssturz auf der Autobahn. Der Mann und die Frau sind auf dem Weg in den Pfingsturlaub. Ihr Auto ging in Flammen auf, nachdem ein halbes Dutzend je zehn Kubikmeter grosse Felsbrocken südlich der Güetligalerie auf dem Gemeindegebiet von Gurtnellen auf die Autobahn A2 und die Kantonsstrasse niedergegangen sind.

Bei einem schweren Unfall am 2. November 2006 kracht ein Auto mit zwei Lastwagen zusammen. Der Autolenker starb, zwei Lastwagenfahrer wurden verletzt. Der Personenwagen mit Tessiner Kennzeichen fuhr Richtung Süden und geriet sieben Kilometer vom Nordportal entfernt auf die Gegenfahrbahn. Dort stiess er frontal mit einem entgegenkommenden Anhängerzug zusammen und wurde wieder auf seine Fahrbahn zurückgeschleudert. Dabei kam es zu einer Folgekollision mit zwei Lastwagen.

17. Mai 2016: Zwei Frauen aus Israel (54 und 27) sterben bei einem Auffahrunfall beim Autobahnabschnitt bei Quinto TI. Ein Auto kracht in das Heck der Frauen, die mit ihrem Auto am Stauende der Dosierampel stehen. Vom Aufprall wurde ihr Wagen in einen Lastwagen vor ihnen gedrückt. 

Am 26. Juli 2016 wird an derselben Stelle ein Van aus Deutschland zwischen zwei LKW zermalmt und das Leben einer vierköpfigen Familie ausgelöscht. Unter den Opfern sind zwei kleine Mädchen im Alter von acht und zwölf Jahren. Sie waren mit ihren Eltern auf dem Heimweg vom Italien-Urlaub. Es dauert sieben Stunden, bis die Leichen geborgen werden können. 

Die Dosierampel scheint wie verhext. Am 17. Mai 2017 steht ein 40-Tönner aus Luxemburg am Ende des Staus. Ein anderer Lastwagen mit Aargauer Kennzeichen rast auf das Stauende zu und kracht ungebremst auf den Bier-Transporter. Der Unfallverursacher ist auf der Stelle tot, sein Laster hat Totalschaden.