Headly, die in den 80er Jahren mit dem Schauspieler John Malkovich verheiratet war, hatte nach ihrem Start auf der Theaterbühne in Filmen und Fernsehsendungen Erfolg.
Mit Steve Martin und Michael Caine drehte sie die Gaunerkomödie «Zwei hinreissend verdorbene Schurken» (1988), mit Warren Beatty den Krimi «Dick Tracy» (1990), mit Richard Dreyfuss das preisgekrönte Drama «Mr. Holland's Opus» (1995). An der Seite von Scarlett Johansson und Joseph Gordon-Levitt war sie in der Sexsatire «Don Jon» (2013) zu sehen.
Viele Fernsehzuschauer kennen die Schauspielerin in der Rolle der Polizeichef-Gattin Karen Stottlemeyer aus der Krimiserie «Monk» und als Dr. Abby Keaton aus dem Dramaformat «Emergency Room - Die Notaufnahme». Für ihre Rolle in der TV-Serie «Lonesome Dove» erhielt sie eine Emmy-Nominierung.
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